目前全球范围内尚无口服减重药物获批，礼来与诺和诺德正在争夺第一。
美东时间4月17日，礼来公司（LLY.US）盘中一度涨近17%，收盘涨14.30%，最新总市值7962.73亿美元。与此同时，诺和诺德（NVO.US）大跌7.63%。
消息面上，礼来公布了在研小分子口服GLP-1受体激动剂Orforglipron积极的Ⅲ期临床试验结果，在血糖控制、体重管理及安全性方面，口服的Orforglipron展现出与注射型GLP-1药物相当的疗效。
Orforglipron是首个完成Ⅲ期临床试验的口服小分子GLP-1受体激动剂，具有先发优势。目前，诺和诺德、阿斯利康、罗氏、辉瑞等制药巨头均布局了小分子GLP-1类药物管线，但基本都处于临床前或早期临床阶段。在国内，歌礼制药（01672.HK）的药物管线ASC30正是对标礼来的Orforglipron，正处于临床Ⅰ期阶段。
礼来公司表示，预计将在今年年底前向全球监管机构提交Orforglipron用于体重管理的上市申请，而针对2型糖尿病治疗的监管申请则预计在2026年进行。
礼来的减重GLP-1类药物阵营即将扩充，而且口服制剂的可及性优于目前主流的注射剂型，此外，小分子GLP-1药物在生产工艺、设备要求、纯化难度、储存和运输成本以及生产成本等方面均具有明显优势，相较于多肽类GLP-1药物更容易实现规模化生产和市场推广。要知道，此前礼来和诺和诺德的多肽类的GLP-1受体激动剂都因产能受限，长居于FDA的药物短缺名单。
靠减肥药向万亿市值迈进
2023年8月至今，礼来已稳坐全球市值第一位置，还曾一度进入9000亿美元市值俱乐部。市值蹿长的重要节点是公司的GIP/GLP-1双靶点受体激动剂替尔泊肽分别于2022年5月、2023年11月获批用于成人2型糖尿病、减重适应症，公司产品进入庞大的减重市场带来的市值提升更为显著。
在GLP-1类减重药物赛道，礼来的替尔泊肽与诺和诺德的司美格鲁肽暂时形成双强局面，从销售表现来看，诺和诺德当下更胜一筹，但礼来的追赶势头强劲，且长远看，更具竞争力。
2024年，礼来营收同比增长32%至450.4亿美元，净利润同比增长106%至105.9亿美元。其中，降糖版与减重版替尔泊肽注射剂销售额分别约为115.4亿美元、49.3亿美元，合计收入164.7亿美元，占公司总收入比重接近4成。
同年，诺和诺德营收同比增长26%至2904.03亿丹麦克朗（约合421.49亿美元），净利润同比增长18%至727.58亿丹麦克朗（约合104.7亿美元）。其中，降糖版、减重版司美格鲁肽注射制剂销售额分别为1203.4亿丹麦克朗、582.1亿丹麦克朗（约合84.5亿美元），降糖版口服司美格鲁肽销售额233.0亿丹麦克朗（约合33.8亿美元），三种剂合计销售额约293.0亿美元，占公司总收入的三分之二。
对比来看，早在2021年6月就获批的减重版司美格鲁肽当前销售体量更大，但架不住礼来的替尔泊肽减重效果更优。在一项头对头Ⅲb期临床研究的次要终点中，替尔泊肽组有31.6%的患者实现了至少25%的体重减轻，而司美格鲁肽组为16.1%的患者达到这一减重效果。
随着替尔泊肽的继续放量，加之口服Orforglipron的减重适应症获批预期，礼来的市值或将再创新高。
两大巨头的终极对决
在口服减重GLP-1药物竞争中，礼来已宣称将于2025年年底前递交上市申请，诺和诺德尚未披露获批时间表。显然，2025年是双方竞争的关键年份。不过，目前也无可直接对比的数据来说明二者减重效果孰优孰劣。
礼来最新披露的临床试验结果显示，服用最高剂量（36mg）Orforglipron的参与者，在40周后平均减轻16磅，约占受试者体重的7.9%，且患者在研究结束时尚未达到体重减轻平台期。这一结果超过预期，礼来此前预计的减重范围为4%-7%，公司已获批产品替尔泊肽在最高剂量下糖尿病患者的减重占比约为6%。
而诺和诺德在2024年8月披露的III期OASIS4研究结果显示，在研究第64周，口服25mg司美格鲁肽治疗组患者体重减轻13.6%，安慰剂组则为2.2%。
但因研发路线的不同，就量产难易程度和生产成本来说，礼来的Orforglipron优势突出。一般而言，大分子多肽类药物生产过程复杂，主要通过固相多肽合成（SPPS）实现，单批次生产周期或接近一个月，且投料比高，原料药成本与时间成本较高。而小分子GLP-1药物是通过化学合成方法进行大规模制备，工艺成熟、成本更低。
这或许意味着礼来的口服减重GLP-1药物会有更具竞争力的价格。另外，司美格鲁肽的专利期将于2026年3月到期，仿制药的纷至沓来或对其口服减重版的推广带来障碍。
但是，小分子GLP-1药物有共性的安全风险。去年，辉瑞终止了GLP-1小分子Lotiglipron的继续开发，正是因为肝脏安全受到威胁。礼来方面表示，Orforglipron的试验中未观察到与肝脏相关的安全信号，但在服用最高剂量的患者中，有8%因胃肠道不良事件而停止治疗。
即便有风险，但不妨碍国内外制药企业纷纷押注。前文提及的国际制药巨头之外，在国内市场，歌礼制药用于肥胖治疗的小分子GLP-1受体激动剂ASC30此前也引发关注，今年2月，公司宣布ASC30在美国Ib期多剂量递增研究前两个队列取得了积极期中结果，公司股票创下单日（2月20日）大涨34.45%的记录，并于3月24日涨至9.28元/股的历史高点。
在一已经内定了下一届“全球药王”的领域，制药公司们的狂热投注都合乎情理，而礼来或将是最大赢家。
（本文首发于钛媒体App 作者丨杨亚茹 编辑丨曹晟源）
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